Pio e Amedeo raccontano la loro storia in una “comunità di recupero per meridionali che hanno vissuto a Milano”. Amici fin dall’infanzia, sembravano inseparabili. Invece, dopo l’esame di maturità, le loro strade si dividono. Pio parte per Milano, si laurea con lode e diventa un manager di successo. Amedeo invece resta in Puglia e, dopo che è sfumata l’ambizione di diventare medico, gestisce un negozio di articoli sanitari e collabora, come assessore, con il sindaco del suo paese per fermare la fuga dei giovani dal Sud. Dopo essersi persi di vista a lungo i due, ormai ex-amici, si rivedono dopo 20 anni quando Pio torna a casa insieme alla sua nuova compagna, un’imprenditrice digitale che ha tre milioni di followers. Il paese pugliese ha infatti bisogno di un finanziamento e la banca di Pio è l’unica disposta a concederlo.

Dopo aver lanciato Checco Zalone firmando la regia dei suoi primi quattro film e aver diretto Fabio Rovazzi in Il vegetale, Gennaro Nunziante ripete la formula con i comici foggiani Pio e Amedeo, che mancavano al cinema da sette anni dopo essere stati protagonisti di Amici come noi e aver fatto parte del cinepanettone 2014 Ma tu di che segno 6?.